益生菌尚未老，后生元已走来，食品技术变迁中蕴藏多少商机？
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文：Lucy，Elva，Clara
来源：Foodaily每日食品（ID：foodaily）
当人们开始对肠道健康有了更深入的认知后，益生菌就成为市场上最受关注的原料之一。日本是全球益生菌最成熟的市场，超市、便利店里布满各类含益生菌产品，从传统的乳制品到饮料、饼干、果冻、糖果，甚至是泡面都有益生菌的身影。
众所周知，益生菌对于高温、胃酸、胆碱等体内环境的敏感与耐受性，成为扩大其应用的一个障碍。如何在生产过程中维持菌群生存能力和稳定性，最终延长活菌产品的货架期，成为行业亟待解决的问题。这也推进了灭活益生菌，即后生元（postbiotics）概念的诞生。
问题来了，失去活性的益生菌还能发挥生理功效吗？产业界和消费者对它的态度如何？与活性益生菌相比，它的优势体现在哪里？国内推进后生元的商业化，会遇到哪些挑战？
七年磨砺，
后生元引领肠道健康新时代
2013年，西班牙人Katerina Tsilingiri正式提出“postbiotics”概念。此后数年，来自不同国家的研究人员对后生元赋予了五花八门的名字：non-viable probiotics，inactivated probiotics，non-biotics，ghost probiotics，metabiotics，以及parabiotics（类生元）等。时至今日，后生元也尚未获得一个权威或者官方的定义。2019年，法国巴黎-萨克雷大学的两位微生物学家Philippe Langella和Rebeca Martín提出一个令很多学界同仁所认同的后生元定义：“具有生物活性的微生物的细菌体成分或微生物代谢产物”。
从肠道健康的角度看，益生菌、益生元和后生元都在人体内发挥着重要作用。后生元中包含着益生菌在裂解后释放出来的生物活性物质，例如：磷壁酸、肽聚糖及其衍生多肽、细胞表面蛋白、维生素、短链脂肪酸、有机酸、无细胞上清液等营养物质。鉴于此，国际学术界对于后生元的兴趣与日俱增。自2013年后，从体外实验，动物实验到临床试验，涉及后生元的研究项目数量呈现快速增长的局面。
尽管与益生菌/益生元相比，无论是起步时间还是论文总量，后生元都远远落后，但仍展现出巨大的，令学术界和产业界为之着迷的魅力。
自1970以来，全球针对益生菌、益生元与后生元的研究论文发表数量统计。图片来源：Int. J. Mol. Sci. 2019, 20(19), 4673
由于后生元包含的多重成分，生理机制异常复杂，目前学术界倾向于针对后生元中的单一提纯物质进行功能分析，如表面活性蛋白，大量实验证实它可以作为改善结肠炎的生物制剂，用于临床治疗。目前已发现后生元在抗炎、维护肠屏障、肥胖、免疫调节、高血压、心血管疾病以及癌症等方面的作用。
在促进益生菌增殖方面，后生元也有着优异表现，丝毫不输益生元。以锦旗生物研制的“益萃质”为例，针对5种不同益生菌的增殖作用，有4种明显优于母乳寡糖。
“益萃质”与母乳寡糖促进不同益生菌株生长的对比。图片来源：锦旗生物
除了生理功能研究，有机酸、环状二肽和类细菌素等化合物也被发现在食品保存中的潜在应用。与人工合成物相比，这些天然来源的食品保鲜剂在安全性上更有优势。此外，科学家们发现，后生元中的胞外聚合物能够改善乳制品的流动特性，如粘度和醇厚感。因此，以后生元为主体的天然食品添加剂将会大大丰富现有的食品配料体系。
后生元的生理作用机制图示。图片来源：MicrobialCell Factories
与活性益生菌相比，后生元的优势体现在哪里？总体来说，后生元具有明确的化学结构、安全的剂量参数。后生元具有很好的吸收性、代谢性和机体分布性。研究显示，后生元成分易于被肠道吸收，菌体细胞破壁后释放的代谢物可以直接与小肠上皮细胞接触，增强利用率。对易受活菌感染的人群，不会出现菌群从肠腔转移到血液的风险；此外，后生元也不会受到抗生素的干扰抑制；提取、运输和储存都更加方便。
使用后生元可以在获得益生菌类似益生功效的同时，避免了活菌本身生物利用度低、效果不稳定、易传递耐药基因等问题，是未来益生菌领域研究的新方向。
图片来源：锦旗生物
如今，产业界将后生元视为继益生菌、益生元、合生元之后的第四代肠道微生物组群，“益生菌4.0”成为激励后生元研究和产业化的响亮号角。
益生菌1.0到4.0时代。图片来源：锦旗生物
与学术界的繁荣景象所不同，消费者对于后生元这一新生事物表现出矛盾的态度。一方面，大多数人仍相信益生菌是最重要的肠道健康因子，47%的美国人在购买益生菌产品时，就更为关心益生菌的活菌数量。另一方面，消费者又对后生元这个新概念产生足够的兴趣。根据2019年8月Mintel所做的一项调查显示：全球网民通过社交媒体关注益生菌、益生元和后生元的程度，均比2018年有所提升。其中，对后生元的关注度提升了近1倍。
2019年，网民在社交媒体上对益生菌、益生元和后生元的关注度均比2018年有所上升。图片来源：Mintel
海外后生元的商业化之路
以充分的科学研究和临床试验为支撑，后生元在最近几年快步走向商业化。营养保健品是后生元在食品领域开发最早的试验田。从过往3年里与后生元相关的发明专利中，我们就能看出：除了咖啡，后生元大多数被用在儿科营养、胃肠道疾病治疗、乳糖不耐受婴儿配方奶粉、减肥功能食品等功能型产品之中。
后生元产品的最主要形态一般为混合发酵液干燥制粉。目前在全球食品巨头和生命科学研究企业的共同推动下，已经形成初具规模的产业链。
后生元的常见生产工艺。图片来源：锦旗生物
（1）嘉吉、ADM、杜邦推动下，美国后生元发力膳食补充剂市场
美国的后生元产品最早可以追溯到1998年，由全球规模最大的微生物发酵产品制造商DiamondV公司开发。该公司发现，由于频繁接触产线上的酵母发酵物，工人们的免疫系统得到显著改善。经过反复试验后，终于开发出由酵母发酵液制成的后生元制剂EpiCor。制剂包含了数十种化合物和代谢物，在临床上被证明可调节肠道菌群并支持免疫系统。摄入EpiCor后，在人体内以每天500 mg的低剂量被吸收肠道，而不会产生摄入益生元纤维后常见的副作用——腹胀。
图片来源：embriahealth
EpiCor对热、极端pH环境和压力均相当稳定，如今已被广泛用于零食棒，巧克力，软糖和shot型饮料中。尽管这种原料具有轻微的咸味与褐色外观，但通过巧妙的配方设计与加工技术，这些小瑕疵都能够得到很好的处理。
以EpiCor作为核心功能成分的产品。素材来源：epicorimmune
2017年，嘉吉收购Diamond V后，继续推动EpiCor的商用化进程。2019年9月，嘉吉成立健康技术部门（CHT），主攻以EpiCor为核心的后生元产品开发。收购3年来，EpiCor销售业绩复合年增长率达到67％。2020年2月，嘉吉向FDA提交GRAS申请，希望给EpiCor的安全性一个权威认可，从而可在添加EpiCor的产品配料表中标示为“（干）酵母发酵液”，或“用酿酒酵母制成的酵母发酵液”。
EpiCor开发20年，成为美国后生元商业化的一个经典案例。在它的鼓舞下，其他食品巨头也加快了在后生元领域的追赶脚步。
2019年，ADM公司开发出乳双歧杆菌乳酸亚种BPL-1，这是世界上第一款针对体重管理的后生元制剂。该菌株系从母乳喂养婴儿粪便中提取分离，有助于减少体内脂肪，降低胆固醇含量，抗氧化和消减炎症等。可用于食品、饮料、膳食补充剂等各类产品形态中。
BPL-1后生元制剂在各类产品中的应用。图片来源：ADM Biopolis
今年9月，杜邦人类微生物风险投资公司与宝洁公司联合启动NGPs项目，共同开发针对人类健康的下一代益生菌。包括探索巨大益生潜力的益生菌，益生元和后生元。开发的益生菌产品将重点应用于母婴，肠道，代谢和脑部健康领域中。
（2）好侍、朝日、日清领衔，日本后生元应用向常规食品扩散
作为全球益生菌开发最成熟的市场，日本在后生元商业化方面也领跑全球。
2018年，日本益生菌制品的总市场规模达4000亿日元。其中，约75%为活菌产品，25%为死菌（后生元）产品。由于活菌市场竞争激烈，近年来，更多的食品与保健品企业，尤其是龙头企业将目光投向了具有更高适应性、同时开发程度尚浅的后生元市场。除了早已深耕灭活菌领域多年的好侍食品外，森永、麒麟、龟田制果等行业领头羊纷纷入局，引发后生元开发热潮。几家后生元原料供应商的年销售额增长率达到10-30%，即便如此，后生元原料依然处于供不应求的状态。
日本对于后生元的研究可以追溯到20世纪初。1914年，正垣角太郎创立了日本乳酸菌学会。1940年代，正垣一義在研究中发现了乳酸菌代谢产物，它以大豆或酸奶为原料，使用乳酸菌和酵母联合发酵，再提纯而成，这是后生元利用最早的雏形。
图片来源：koei-science.com
时至今日，日本对于后生元的利用形式已经十分丰富，包括胶囊、片剂、后生元原液、保健饮料等多种形式，能满足不同人群的日常需求。
在后生元开发与利用方面，日本House（好侍）食品可以算是行业的先驱者。当家菌株L-137乳酸菌不仅被运用在传统的乳酸菌饮料与酸奶生产中，也被应用于咖喱、奶昔等多品类的产品；不仅有添加菌株的产品，还有适于常温保存，可以直接用水送服的粉末，适用范围非常广泛。
图片来源：好侍官网
好侍食品对L-137乳酸菌的研究始于1990年代。当时好侍的前身武田食品工业发现了一种独特的、能够分解淀粉的乳酸菌株，而其它乳酸菌株并未发现有这种特性。研究者尝试将该菌株加入到蔬菜汁、甘酒与腌渍食品中，但都没有起到改善产品风味的预期作用。当时，武田食品工业正在开发具有免疫作用的食品，于是在实验中将L-137菌株与其它乳酸菌的生理指标进行比较，最终发现其对免疫细胞产生的淋巴因子——白介素-12具有强力诱导作用。由于在实验中，研究人员发现随着菌群数量增加，菌株诱导淋巴因子产生的能力会变弱，所以为了保证菌株的产生诱导能处于最佳状态，对菌群进行了加热灭活处理。
实验表明，经过加热处理后的菌群不仅能够适应常温保存，且更不易受消化液的影响，对小肠免疫力的提升效果不降反升；1g灭活乳酸菌含有的菌体数也大大高于活菌，种种特性反映出L-137是一种完全能适应加热处理的乳酸菌株。
左图：加热后乳酸菌的提升免疫力效果更加显著。右图：L-137菌株与其它乳酸菌相比提升免疫力的效果更强。图片来源：好侍官网
经加热处理后，L-137乳酸菌在人工肠液中提升免疫力效果更好。图片来源：好侍官网
L-137菌株的保健效果主要体现在免疫机能上升、预防感冒和改善牙周炎症等方面。它也能改善畜禽与水产品的饲育品质、提高动物的抗病能力。在改善表皮细胞的透明质酸分泌上，L-137也有值得期待的应用前景。
除好侍之外，日本其他乳业巨头也加入了后生元市场的争夺战。2020年4月，朝日旗下Calpis首款使用后生元成分的机能性表示产品「カラダカルピス」正式面世。产品中加入独家开发的淀粉乳杆菌CP1563菌株的代谢产物10-HOA，有助于减少腹部脂肪。
含有后生元成分10-HOA的「カラダカルピス」乳酸菌饮料。图片来源：日本雅虎
与普通饮料相比，这款含10-HOA的乳酸菌饮料能够明显减少腹部脂肪面积。图片来源：Calpis官网
好侍、朝日等公司的后生元主要针对人体健康的改善，而日清公司开发的后生元则具有令人耳目一新的功效。
2019年1月初，日清发售「ヒアルモイスト発酵液」，其中含有的乳酸菌株具有能够促进人体产生透明质酸的机能，是世界唯一一款宣称此种功能的乳酸菌株。一瓶饮料中含有的透明质酸量是同类产品的5倍，同时配合胶原蛋白，是后生元在美容诉求方面具有代表性的新产品。截止2020年7月，该产品已经斩获7项最佳美容产品大奖，堪称美容饮料界的一匹黑马。
图片来源：www.hyalmoist.j
除此之外，龟田制果推出两款用植物性乳酸菌制成的后生元，分别抑制肌肤干燥和提升免疫、对抗花粉过敏症；IHM株式会社的后生元具有消炎、抑制肿瘤细胞生长、预防流感等作用；BRM株式会社的后生元宣称能够活性化白血球，从而提升免疫力。
中国后生元，
在质疑与阻碍中破土而生
相比于已经树立起牢固健康形象的益生菌和益生元，后生元在中国还太显小众与前沿。其中，人们对后生元功效的错误认知和法规上的滞后，是后生元破土而生所必需面临的两道障碍。
（1）活着才有效？国内对后生元功效认知的误区
在人们普遍追求“健康”、“新鲜”的今天，各种加入益生菌的产品，其“活性”概念就尤显重要。在广告宣传的不断强化下，绝大多数消费者会认为“活性益生菌才有效果”，“活着到肠道才是最佳”。因此，灭活益生菌就显得与主流观念格格不入。
图片来源：theskinengineer
后生元相对于益生菌的优势，前面已经详细阐述过。这里我们再从数量和安全性2个角度分析后生元到底好在哪里。
首先，在适宜介质中培养的乳酸菌通过加热杀菌后，菌体可以高度富集。一般的活菌培养至1000亿个/g 已是技术上的极限，而灭活乳酸菌可以达到7万亿个/g。很显然，添加少量的灭活菌就可以摄取到更多的菌体。
再者，有效性与安全性一直是消费者关注的焦点。
和肠道伴生的益生菌对低温、高温、胃酸、胆汁、干燥、氧气等非常敏感，很容易失活，在保存与运输、货架期间都会不断有菌体细胞死亡。然而，灭活益生菌却能始终保持功效。与活菌相比，灭活菌的保存期限可以达到2年。而且，灭活菌体不再生长，使用过程中的污染风险几乎为零。
添加后生元，可以避免含益生菌产品有效成份不稳定，使用效果不可靠等导致的消费纠纷与诉讼，有利于维护产品形象及企业声誉。
Dairy & Food Culture Technologies的MaryEllen Sanders博士表示，在大约75％的研究中，灭活菌与活性益生菌之间的功效没有差异。大约40％的比较结果显示灭活菌比安慰剂或活菌效果好。
（2）法规滞后与技术落后形成发展制约
我国在2001年发布了《可用于保健食品的益生菌菌种名单》以及《可用于保健食品的真菌菌种名单》，此后，2010年和2011年又相继发布《可用于食品的菌种名单》和《可用于婴幼儿食品的菌种名单》。截止2019年，可食用菌种名单里包含了35个种或亚种。
我国现行的益生菌食品管理规定及相关技术规范已实施较长时间，部分规定和要求已无法适应益生菌研究的最新进展，如灭活菌及菌种代谢产物的应用，并没有相关的规定。
在益生菌安全性标准方面，由于各国对益生菌的规定不同，在国际水平上还缺乏统一的益生菌安全性评价方法与管理要求。在《世界益生菌安全性评价办法》中，作者对各国益生菌体内和体外两个方面的安全性评价方法进行了整理，尽管益生菌大多安全，对于体内以及特殊人群使用益生菌的测试仍有所欠缺。此外，益生菌安全性标准上也稍显滞后，限制了后生元的商业化开发。
目前，受到技术水平的限制，大多数研究仅着眼于蛋白质、多糖等活性物质，未能进行更高分辨率的效应物质识别。今后益生菌代谢产物的分离鉴定及功能学评价将是后生元能否市场化的关键。
（3）锦旗生物：国内后生元商业化典范
锦旗生物集团是当前国内后生元制品最大的研发与生产企业。11月2日，在2020中国特殊食品大会上，凭借多年的益生菌技术储备与开发经验，锦旗生物发布了“Totipro益萃质应用方案”，引发行业热议。
Totipro益萃质严格挑选由经过临床人体实验验证有效的益生菌，在体外模拟人体肠道发酵环境，优化培养菌体条件，刺激菌体活效因子分泌，并且与台湾食品工业发展研究所共同创新研发热锁存技术与多层复合抗性微利技术，将功能菌特定生长时间点代谢的后生元以粉剂的形式保存下来，具有保护胃肠道、抗菌、口腔健康，免疫调节，代谢调理，抑制黑色素等多重功效，自2017年推出以来应用于各种机能食品，包括速溶冲泡型产品，糖果、风味饮品等，实现营养品生活化，并展现多元化产品的开发实力，更连续2年荣获创新类奖项肯定，被誉为“迈向益生菌4.0时代的标志性产品”。
Totipro益萃质已应用在饮品、汤品、糖果、功能食品等品类中。图片来源：锦旗生物
Totipro益萃质已布局国际9项功效专利申请，所采用的独家热锁存技术斩获台湾第16届新创奖。
总结
2018年，知名学术期刊“Trends in Food Science &Technology”发表文章，预言后生元/类生元将是功能性食品的明日之星。
今年8月20日，中国食品科学技术学会发布“益生菌科学研究十大热点”，“益生菌与后生元/类生元”位列第七。
从正式概念被提出至今，后生元才刚刚满七岁。尽管它还没有统一的定义和标准，但它身上所具有的非凡气质让食品产业看到了广阔的商机。后生元带来的不仅仅是更好用、更安全的益生功能解决方案，而且也必将促进微生物组学、营养学、食品加工技术、风味质构调整技术、保藏技术等一系列基础科学与应用科学的跨越式发展。食品创新维度也将因此而大为丰富。
不管大众认知能否更新，也不管食品企业是否关注，后生元时代已经悄然来临。我们拿什么去迎接新的时代？
参考文献：Editorial: Next-Generation Probiotics: From Commensal Bacteria to Novel Drugs and Food Supplements. Front. Microbiol., 27 August 2019
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